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首个国产美罗华已来 下一个会是谁?

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发表于 2019-3-6 09:25:42 | 显示全部楼层 |阅读模式
文丨1℃

上周(2月25日),国家食品药品监督管理局批准复宏汉霖研制的利妥昔单抗注射液(商品名:汉利康)上市注册申请。该药是国内获批的首个生物类似药,主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。汉利康获批是一个里程碑式的进展,意义无需赘言,标志着中国开始慢慢进入生物类似药时代。

首个国产美罗华已来,谁会是下一个?下一个会是生物类似药,bio-better,还是CD20创新单抗?本文立足国内CD20单抗开发进展,概述利妥昔单抗生物类似药及CD20创新单抗药物的研发情况。

1、国内利妥昔单抗生物类似药概览

据笔者查到的信息,截止目前,国内2款利妥昔单抗获批,分别是罗氏原研产品美罗华(利妥昔单抗)以及复宏汉霖生物类似药汉利康(利妥昔单抗)。此外,仍有5款产品处于3期临床,分别是海正/天广实、神州细胞/石药以及信达生物等。

根据CDE公开信息,从公示信息和首例患者入组时间,信达生物和神州细胞/石药集团两家开发的利妥昔单抗生物类似药临床试验进展应该是领先的。所以,2019年下一款利妥昔单抗生物类似药上市申请预计将在这两家中产生。

2、欧美已上市利妥昔单抗生物类似药

截至2019年1月1日,欧盟和美国已获批利妥昔单抗生物类似药的信息详见下表:

备注:以上信息按照商品名分别统计

3、CD20单抗创新产品分析

除了上文所述的生物类似药外,仍有多款创新药(或bio-better药物)值得关注,进口/国产创新品种10款,进口品种的创新性更高,国产创新品种均为人源化产品或是抗体Fc段糖基化修饰产品,本文着重点于国产的创新品种。

CD20单抗从人鼠嵌合抗体到人源化抗体,再到Fc段糖基化修饰的最新一代抗体,品种的免疫原性和安全性在不断改善,同时抗体的功效在不断改善。

创新品种对比:

比较1:

比较2:

总体来看:

人源化程度来讲,鼠源、人鼠嵌合、人源化、全人源抗体均有,

鼠源/人鼠嵌合抗体2款:均为进口药物,分别为ibritumomab tiuxetan和Rituximab;

人源化抗体3款:分别为Ocrelizumab,SM09,永卓博济重组人源化CD20抗体;

全人源抗体2款:HSK-III-001与ofatumumab;

Fc段糖基化修饰抗体3款:分别为Obinutuzumab,BAT4306F,MIL62。

对于国内品种,具体来看:

利妥昔单抗的bio-better品种

这一类中代表是赛乐敏的SM09和永卓博济重组人源化CD20抗体,这两款产品均为利妥昔单抗的人源化品种,均已申请专利,品种人源化后免疫原性和潜在安全性有所改善。序列对比见上图。

ofatumumab的bio-better品种

这一类中代表为海思科所开发的HSK-III-001,该产品的创新点在适用于蒙古人种及高加索人种的免疫原性CD20抗体。HSK-III-001可变区序列与ofatumumab一致,恒免疫球蛋白Glm3同种异型变为Glm17同种异型,同时将NSO表达系统更换为CHO,降低免疫原性。详见CN104341503A。

Obinutuzumab的bio-better品种

这一类中代表为百奥泰德BAT4306F和天广实MIL62,该类产品的创新点在于进一步降低了岩藻糖的水平,能够明显增强ADCC效应。

BAT4306F序列与Obinutuzumab一致,百奥泰利用TALEN基因编辑技术构建了FUT8-knockout CHO细胞系,岩藻糖水平相比Obinutuzumab进一步降低,ADCC活性相比Obinutuzumab,增加了约4倍。详见专利CN107881160A。

MIL62的序列与Obinutuzumab相比,只做了个别氨基酸优化,天广实利用TALEN基因敲除技术敲除哺乳动物细胞寡糖岩藻糖基化途径中关键的GDP-岩藻糖转运蛋白,构建了非岩藻糖基化、抗体高表达细胞株CHO-K1-AF,ADCC活性增强。详见专利CN107384932A。

总体看,国产的CD20创新品种中,均是进口品种的人源化或是bio-better品种,都拥有相关的核心专利。

4、MabThera/Rituxan全球销售额持续下跌

MabThera/Rituxan是罗氏三大王牌之一,多年雄踞全球药物畅销榜TOP5。随着生物类似药冲击,利妥昔单抗已经率先开始出现业绩滑落,欧盟地区收入更是大幅下滑,2018年欧盟地区收入-47%!

利妥昔单抗区域业绩概况

2018年MabThera/Rituxan全球销售额67.52亿瑞士法郎,同比-9%,2019年MabThera/Rituxan全球销售业绩仍会持续下滑,并从全球药物畅销榜TOP10中跌出。
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