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基因疗法新方式 有效阻止“渐冻人症”疾病模型进展

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发表于 2020-1-7 22:18:40 | 显示全部楼层 |阅读模式
2014年,一场席卷全球的“冰桶挑战”让大家认识了“渐冻人症”。它的学名是肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),是由于SOD1基因失活突变引起的神经肌肉疾病。日前,加州大学圣地亚哥分校(UCSD)医学院的一支国际研究小组通过基因疗法证明降低SOD1蛋白的表达,可以有效阻止ALS小鼠模型的疾病进展,并防止有症状的小鼠疾病发作。这项研究此前发表在Nature Medicine上。

SOD1基因编码一种名为超氧化物歧化酶的蛋白酶。通常,该酶分解细胞代谢过程中产生的超氧自由基。但是在ALS中,SOD1突变则会产生错误折叠的SOD1蛋白,从而引发运动神经元的死亡。

此前,其它研究人员曾尝试通过静脉注射的方法,将带有沉默SOD1蛋白表达的shRNA的载体递送到血液中,在ALS小鼠模型中减慢了疾病进展,但是该方法的效果有限。在最近的一项研究中,尽管实验的动物在出生后立即接受鞘内注射给药的治疗,但其寿命也仅延长了两个月。

UCSD领导的研究小组推测,包裹脊髓的脑膜可能妨碍转基因在运动神经元中的表达。因此,在这项研究中,他们将含有shRNA的AAV载体直接注射到与脊髓直接接触的脑膜下腔中,来阻止功能异常的SOD1基因。

这一试验让研究人员观察到了令人印象深刻的结果,在疾病发作前就接受治疗的小鼠,在观察时间长达平均长达462天时,从未发生过与运动神经元功能相关的残疾。相比之下,对照组中小鼠在约306天时开始出现疾病症状,并在约3个月后进展为ALS晚期。

▲接受治疗的小鼠在疾病症状发作和存活指标上都获得显著改善,治疗组(绿线),对照组,红线和灰线),健康小鼠(蓝线)(图片来源:参考资料[2])

该试验的进一步分析表明,这种疗法抑制了错误折叠的SOD1蛋白的积累,并几乎完全保留了运动神经元细胞。在已有症状的小鼠中,这种疗法还阻止了疾病的进展和运动神经元的变性。该疗法为ALS患者的治疗提供了新的开发方向和理论基础。目前,UCSD的Martin Marsala博士和他的同事正在计划在大型动物模型中验证他们的新方法,以确定效果最佳的安全治疗剂量。

这种治疗方法为SOD1基因突变的ALS小鼠模型提供了迄今为止最有效的治疗方法,此外,在成年动物中将AAV9病毒载体有效递送至脊髓的实验表明,这种新递送方法可能会有效治疗其它遗传形式的ALS,或其它需要脊髓实质递送基因疗法的脊髓神经退行性疾病,例如C9orf72基因突变相关的ALS或其它溶酶体贮积病。“
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