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科学家发现西妥昔单抗耐药机制 或可作为结直肠癌预后指标

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发表于 2020-1-7 22:19:15 | 显示全部楼层 |阅读模式
结直肠癌是世界第三大癌症,由于早期诊断率低,多数患者在发现时已处于中晚期。目前,西妥昔单抗是国内唯一一款获批用于晚期结直肠癌一线治疗的重要靶向药物。然而在临床治疗中,对西妥昔单抗的继发耐药性仍会出现。

中国科学家率先对这一问题进行了探索,发现西妥昔单抗的抗药性与癌细胞分泌的丝氨酸蛋白酶(PRSS)表达水平有关。西妥昔单抗通过阻断表皮生长因子受体(EGFR)与其配体的结合来发挥作用,而癌细胞分泌的丝氨酸蛋白酶(PRSS)却使西妥昔单抗的这一阻断作用无法生效。相关研究报告近期发表在《Science Advances》上。

PRSS1裂解西妥昔单抗

丝氨酸蛋白酶(PRSS)是一个蛋白酶家族,它们的作用是断裂大分子蛋白质中的肽键,使之成为小分子蛋白质。

最初的实验中,研究人员发现,丝氨酸蛋白酶(PRSS)中的PRSS1和西妥昔单抗的耐药性有关,敲低PRSS1表达能够增加西妥昔单抗介导的PI3K / AKT和MEK / ERK的抑制作用。于是,研究人员利用重组人PRSS1和结直肠癌细胞培养上清液对细胞的抗药性进行了观察,结果发现二者以同样的模式裂解了西妥昔单抗,裂解位点就在Val 115和Thr 116之间,这是一个从未被报道过的裂解位点。另外,这种裂解作用不仅存在于西妥昔单抗中,在贝伐单抗和曲妥珠单抗等单克隆抗体中也有发现。这表明,PRSS1可能通过裂解西妥昔单抗而导致西妥昔单抗的耐药程度越来越高。

蛋白质印迹显示HT-29细胞培养上清液和重组人PRSS1切割了西妥昔单抗

PRSS1抑制剂联合西妥昔单抗疗效更强

SPINK1是一种有效的胰蛋白酶抑制剂,可以部分抑制PRSS1对单克隆抗体的蛋白水解切割。研究人员对带有人结直肠癌细胞的小鼠采用SPINK1与西妥昔单抗的联合疗法,发现与单独使用西妥昔单抗相比,联合疗法导致更大的肿瘤减轻,同时pERK水平显着降低。这表明,将PRSS1抑制剂与西妥昔单抗联合使用或许能够有效解决部分结直肠癌晚期患者的西妥昔单抗的抗药性问题。

对结直肠癌预后意义重大

研究人员分析了64名健康个体和156例转移性结直肠癌患者血清中的PRSS水平,发现患者的血清PRSS1水平显著高于健康个体;在接受了西妥昔单抗单药治疗的患者中,显示抗药性的患者血清PRSS1水平显著高于西妥昔单抗应答性患者。这表明,高PRSS1水平显然与转移性结直肠癌中西妥昔单抗应答不良有关,PRSS1可能是更好的预后指标。

总之,这是第一项表明血清PRSS1表达水平可作为结直肠癌的预后生物标志物的研究,为开发治疗癌症或其他疾病的PRSS1抑制剂或抗PRSS1单抗提供了理论基础,同时也为靶向PRSS结合西妥昔单抗治疗提供了强有力的科学依据。
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