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新年新作!质谱流式助力蠕虫感染免疫细胞图谱研究

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发表于 2020-1-10 15:25:00 | 显示全部楼层 |阅读模式
文章亮点:该研究利用质谱流式细胞技术(Mass Cytometry,CyTOF),对欧洲人群(EU)、未感染印尼人群(ID urban)及感染印尼人群(ID rural)治疗前后的外周血样本的37种蛋白标记物进行了同步标记检测,通过对细胞表型及功能的数据整合分析,实现了对蠕虫感染导致的人类免疫细胞异质性及免疫调节网络的深入综合评估。质谱流式细胞技术突破了传统研究中通道数量、检测精度和分析维度的局限性,在提高单次实验数量和实验效率的基础上,令实验数据更丰富完整。

世界上60%以上的人口处于蠕虫感染风险之中。据估计,仅通过土壤传播的蠕虫导致超过15亿人感染,占整个人口的24%。而多数人可持续长达20年的慢性感染【1】。因此更加全面系统地阐述免疫细胞在蠕虫感染中的调节机制对于蠕虫病的防治至关重要。已有大量研究表明蠕虫能够引起小鼠2型免疫细胞(ILC2)反应调节,但是由于人类外周血中ILC2细胞表达较低,使得蠕虫引起的人类2型免疫调节相关研究存在一定挑战。

2020年,来自荷兰莱顿大学医学中心的Maria Yazdanbakhsh教授团队在Science Translational Medicine上发表题为“Helminth infections drive heterogeneity in human type 2 andregulatory cells”的文章。文章利用质谱流式细胞技术的多通道检测及多维度生信分析,对欧洲人(EU)、未感染印尼人群(ID urban)及感染印尼人群(ID rural)治疗前后的外周血中包括ILC2在内的免疫亚群及功能进行了全面检测和深入分析。该研究结果为针对这些细胞为目标进行更精细的疾病干预提供了新策略。

首先,研究人员对EU及感染治疗前后ID rural人群检测的外周血质谱流式数据进行HSNE聚类分析。综合数据显示免疫细胞被分为CD4+ , CD8+ , TCRγδ, B cells,,ILCs及髓系细胞6大亚群,且这6大亚群细胞表型及功能具有异质性(Fig.1),表明欧洲人和蠕虫感染印尼人之间在固有和适应免疫功能特征中具有明显区别。

Fig.1 EU及ID rural的免疫特征

随后,研究人员分析发现蠕虫感染能够增加TH2 CD4+细胞占比(Fig.2 A-B)。对TH2细胞进一步聚类分析获得22个细胞亚群(Fig.2 C),这些细胞能够相反表达或不表达CD7和KLRG1,推测蠕虫感染能够使效应细胞处于终端化状态,而且使CD161+细胞处于过渡状态。此外,ID post能够产生更多低表达GATA3和CRHT2的CD7+ TH2细胞,推测蠕虫感染会降低2型免疫因子细胞的产生(Fig.2 D)。

Fig.2 蠕虫感染对TH2CD4+细胞的影响

对ILCs细胞亚群聚类分析发现ID post免疫细胞中ILC2(CD127+C161+CRTH2+)细胞比例显著高于EU(Fig.3 A),蠕虫还感染能够引起ILC2亚群中KLRG1+ CCR6+ ILC2s (cluster 5)细胞比例的降低(Fig.3 B)。Treg作为抑制性T细胞内的一种功能亚群,在蠕虫感染特异性免疫反应中发挥重要作用。研究发现ID pre 中CTLA-4+Treg及CD161+Treg细胞占比高于EU,其比值在经过治疗后降低(Fig.3 C-D)。蠕虫感染还能够刺激CTLA-4+HLA-DR+CD38+ICOS+ Treg细胞的表达(Fig.3 E),表明该亚群与蠕虫感染后的免疫应答密切相关。

Fig.3 蠕虫感染对ILCs及Treg细胞的影响

Fig.3 蠕虫感染对ILCs及Treg细胞的影响

进一步研究发现免疫2型细胞因子(IL-4/IL-5/IL-13+)细胞主要表达于CD8+、CD4+、ILC2细胞及TCRγδ细胞(Fig.4 A)。此外,免疫2性细胞因子在ID pre组中占比更高,说明蠕虫感染能够刺激更多免疫细胞产生细胞因子。治疗一年后比例降低(Fig 4B),其主要是由CD4+,ILC2以及CD8+细胞数量减少所致。此外,研究发现CD8+细胞中IL-4/5/13+cell /CD8+与2型免疫细胞因子亚群(TC2)CD45RO+CCR7−CD161−CD56−CD8+ T cells呈线性相关(r=0.87)(Fig.4 C)。

Fig.4 蠕虫感染影响免疫2型细胞因子变化

Fig.4 蠕虫感染影响免疫2型细胞因子变化

研究发现蠕虫感染能够提高CD11c+及IL-10+IFN-y-IL-2-TNF-a-/IL-10+CD4+细胞亚群占比(Fig.5)。

Fig.4 蠕虫感染影响免疫2型细胞因子变化

Fig.5 蠕虫感染对IL-10+B及IL-10+CD4+细胞变化影响

最后,研究人员对欧洲人群(EU)、印尼城镇人群及印尼乡村人群进行了质谱流式分析发现欧洲人群与印尼城镇人群具有相似的免疫表征,表明蠕虫感染的2型和调节免疫细胞的变化并不是因为种族差异。综上,该研究利用质谱流式细胞技术优势,对蠕虫感染患者人群罕见的细胞亚群(如ILC2s、Tc2细胞和Bregs等)及蠕虫感染免疫调节重要细胞亚群(TH2细胞和Treg细胞)异质性及功能进行了深入研究分析,进而为针对这些细胞为目标进行更精细的疾病干预提供了新策略。
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