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c-Met抑制剂进入收获期:2款里程碑药获批 国内数十药物临床中

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发表于 2020-7-26 14:53:51 | 显示全部楼层 |阅读模式
文丨药疯

2020年,c-Met抑制剂进入收获期!在历经已上市药物克唑替尼和卡博替尼的多靶点开发之后,默克开发的高选择性c-Met抑制剂Tepotinib、诺华开发的高选择性c-Met抑制剂Capmatinib分别在2020上半年于日本、美国地区获批上市!且同时,国内对于该靶点的药物开发已有数十个品种进入临床,沃利替尼已经开发到NDA阶段!c-Met于肿瘤领域的治疗价值即将获得更为全面的临床验证。

1、c-Met/HGF靶点介绍

原癌基因Met编码的c-Met(cellular-mesenchymal epithelial transition factor)是一种具有高度结合性的受体酪氨酸激酶,属于RON亚族,是肝细胞生长因子(HGF)唯一已知的受体。在占据肺癌80%-85%的NSCLC中,3%-5%的患者会出现MET基因扩增或外显子14发生突变。

这里对上述两个概念解释下:1)MET14外显子突变,即MET14外显子编码部分的JM域Y1003和c-CblE3泛素连接酶结合位点缺失,从而导致泛素化降低,使MET持续激活;2)MET基因扩增,即MET拷贝数扩增,包括整体染色体重复和局部区域基因的重复。药物开发也主要是关注上述两点。

图1.1:C-MET及其配体HGF的结构域特征

(图片来源:NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY)

HGF与c-Met胞外域结合后,会诱导c-Met发生磷酸化,在C端多功能区域募集多种细胞因子,如GAB1(生长因子受体结合蛋白-1)、GAB2等,进一步吸引SHP2、PI3K等分子结合在此,由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等,从而调控着细胞的生长、迁移、增殖和存活。

图1.2:c-Met/HGF活化通路及部分抑制剂

(图片来源:Cancer Treatment Reviews.https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2018.04.008)

2、全球药物开发统计

通过数据库查询,当前针对于c-Met/HGF靶点开发,已上市药物已有4个,分别为2011年上市的克唑替尼(Crizotinib)、2012年上市的卡博替尼(Cabozantinib)、2020上半年的Capmatinib和Tepotinib,适应症以非小细胞肺癌为主;其中,克唑替尼和卡博替尼为多靶点药物,最初并不是以c-Met为靶标上市,而Capmatinib和Tepotinib相对而言却是地地道道的高选择性c-Met抑制剂!

NDA阶段的药物,主要为沃利替尼(Volitinib),该品种由国内药企和记黄埔开发,且于2011年授权给AZ进行全球开发,非常值得关注。

III期临床阶段的品种,主要为Tivantinib、Refanalin、Sitravatinib,值得一提的是Refanalin,其并不是抗肿瘤药物,适应症为“移植后功能延迟恢复”,这在一定程度上给c-Met抑制剂的开发增加了重要的研究方向。

II期/I期临床代表药物≈50个,在此不一一赘述。

表2.1:全球c-Met抑制剂数据统计(临床阶段≥III期)

3、国内药物开发统计

如上所述,国内对于靶点c-Met的开发,进度最快的为Volitinib,由和记黄埔开发,早年即授权于阿斯利康进行全球药物开发,目前已进入到NDA阶段,适应症拟定为非小细胞肺癌。

II期品种目前有4个,分别为上海绿谷/上药所的谷美替尼、四川恒康集团的博瑞替尼、东阳光药的宁格替尼、以及正大天晴的AL-2846;对于这4个品种,临床适应症在非小细胞肺癌的基础上,还扩展到胶质瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、甲状腺癌等领域。

而进入I期临床的品种相对较多,有十余个,具体品种见下表。

表3.1:国内c-Met抑制剂开发统计

4、国内外c-Met抑制剂代表药物介绍

FDA批准的高选择性c-Met抑制剂——Capmatinib

2020年5月,FDA批准诺华公司c-Met抑制剂Tabrecta(capmatinib)上市,用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃(METEX 14)突变的NSCLC患者,包括一线治疗初治患者和经治患者。

Tabrecta是第一个也是目前唯一被FDA批准专门针对METex14突变转移性NSCLC的疗法!如上所述,METex14突变晚期NSCLC是一种预后极差的肺癌,尚无明确的治疗方案。在美国,每年约有4000-5000例患者被诊断为METex14转移性NSCLC;该品种的上市,无疑极大的满足了这一临床所需!

图4.1:Capmatinib对部分人类激酶和突变型激酶的选择性(图片来源:FDA官网信息)

国内NDA品种——沃利替尼

沃利替尼,开发公司为和记黄埔,为高选择性c-Met抑制剂(nM级别),且通过结构优化,大大改善了c-Met抑制剂肾毒性的问题;目前,除主要适应症非小细胞肺癌外,临床还对肾细胞癌(III期)、结直肠癌(II期)、胃癌(II期)、前列腺癌(II期)等进行了开发。自申请临床至今,已有近8年时间;且于2011年,授权给AZ共同开发,而AZ对于该品种的开发也是大面积铺开!

表4.1:Volitinib 全球临床试验部分登记信息

5、小结

综上,即为当前全球c-Met抑制剂的主要开发统计。2020上半年获批的两个c-Met抑制剂,对该领域药物的影响无疑将具有里程碑意义,靶点c-Met到底对于肿瘤领域有多重要,也即将知晓!且高选择性靶向药物的开发,也进一步证明了该领域药物的成熟。随着后续药物在临床过程中对该靶点的不断验证,相信该领域的临床需求必将得到极大的满足,而对于国内尚无该靶点药物上市的环境下,c-Met抑制剂的快速开发,无论对于药企还是患者均为急须,从而解决未被满足的临床需求!
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