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FDA新增II类器械510(k)豁免 审评通道现代化迈出步伐

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发表于 2020-7-29 14:11:50 | 显示全部楼层 |阅读模式
通过510(k)通道审评的医疗器械,超过FDA审评的医疗器械的90%。如何通过510(k)器械审评现代化,在解决510(k)通道长期以来存在的困扰的同时,减轻受监管企业的负担?

依据《21世纪治愈法案》(The 21st Century Cures Act),FDA应至少每5年公布一次豁免510(k)要求的I类与II类器械清单。2017年,FDA根据该法案要求,分别豁免了70余种I类器械与1003种II类器械的510(k)要求。今年7月22日,FDA确定新增豁免5种II类医疗器械510(k)要求,同时详细列出了其中4种器械的豁免限定条件。相关豁免将减轻器械生产商面临的监管负担。FDA同时表示,已经为部分限定豁免条件的器械类型分配了新的代码,确保这些器械可以与现行代码体系下不属于部分豁免限定的器械分离。

FDA依据风险分类系统对大约6500种医疗器械进行监管。这一风险分类系统,依据合理确保安全性所必需的监管控制级别和有效性,将风险分为低、中度、高三级。被归类为中度风险的器械,例如脊椎固定器、软性消化内镜等,占所有器械类型的近一半。FDA对这类器械的审评通道,被称为510(k)通道。

510(k)通道改革迈出步伐

由于通过该审评通道获得上市许可的一些器械,例如盆腔补片、金属-金属髋关节植入物,之前出现重大安全风险,使得这一审评通道备受关注。

数据来源:参考资料[4],药明康德内容团队制图

另一方面,由于低风险器械基本不用通过上市前审评,被归类为高风险的器械也相对少,因此,通过510(k)通道进入市场的医疗器械,超过了FDA审评的医疗器械的90%。

图片来源:参考资料[5]

2011年,美国医学研究院(Institute of Medicine, IOM)向FDA提出建议,在得出该通道不能充分确保器械安全性、有效性和促进技术创新的结论后,应更换这一通道。FDA当时回应,由于缺乏可行的替代通道,因此选择改进现有通道。2019年9月,FDA发布4份指南,迈出了510(k)通道改革的步伐。

图片来源:参考资料[3]-[6]

去年10月,来自麻省眼耳医院、哈佛大学商学院、耶鲁大学医学院附属耶鲁-纽黑文医院的学者在新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine,NEJM)发文,认为如果期望即将发生的变化,能够确实改变服务于患者和临床医生的器械的监管,就需要解决几个问题。
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 楼主| 发表于 2020-7-29 14:12:02 | 显示全部楼层
510(k)审评通道发展回顾

《1976年医疗器械修正案》标志着现代医疗器械监管的开始。依据该法案,国会建立了510(k)通道,建立了医疗器械的风险分类体系,授权FDA制定了相应的审评标准。依据这项法律的规定,一般情况下,FDA不要求上市前的临床证据来支持风险程度为中等的医疗器械获得许可;只要求不到10%的申请提供相关的临床证据。但是,510(k)通道要求器械商证明,在预期用途和技术特性上(除了允许的例外情况之外),器械与当前合法上市销售的器械(已经上市的“参比”器械/predicate)“确实等效”(“substantially equivalent”)。1998 年,FDA推出特殊510(k)计划与简化510(k)计划,允许器械商通过证明器械符合预先指定的性能标准(例如,必须使用标准方法开展胆道支架测试,证明具有足够的耐腐蚀性),来获得许可。

图片来源:参考资料[5]

FDA通过采取一些具体措施,使得510(k)器械申请审评通道取得成功。尽管申请的数量和复杂性不断增加,但FDA仍然做到了召回率低(每年约1%到2%),审评时限短(约60天)。FDA承诺在90天内审评510(k)至少95%的提交申请,促进市场准入,最终实现了促进创新的目的。此外,近年来,FDA消除了510(k)通道允许的一些造成麻烦的做法,例如清除有助于一些高风险器械获得许可的豁免;之前,一些曾经得以豁免的器械,上市后证明造成了严重危害。例如,自动体外除颤器失灵,导致死亡。

图片来源:参考资料[14]

相关器械在获得许可之前,很少要求临床证据,但这种方法往往是谨慎的。对于器械标签说明(例如使用说明修改)、设计变更(例如日常软件更新),或是不需要临床检测保证的制造变更(例如新的工艺技术),器械商经常提交510(k)申请,但预期监管机构不会要求对这些变更做临床检测。值得注意的是,对于对高风险器械的类似修改的批准,FDA并不要求上市前临床检测。通过非临床研究(例如实验室、动物与建模研究)可证明,对于这些变更的潜在影响的评价,尤其是对于罕见的不良事件,这些研究是充分的,或优于临床研究。此外,强制进行上市前临床研究,并不能阻止与长期不良事件相关的器械获得许可,也不能阻止因上市后问题(例如制造中的差错)召回的器械获得许可。这些器械占了器械I类召回的大多数。I类召回是与健康危害程度相关程度最高的召回。事实上,据估计,器械的I类召回中,只有不到10%涉及可能在上市前检测中能够发现的临床风险。

数据来源:参考资料[15],药明康德内容团队制图

然而,510(k)通道可能造成测试不足的器械获得许可的原因有几个:依赖“确实等效”的宽松标准,有利于了解不充分的器械获得许可;器械的“蠕变式”(creep)迭代设计变更,会导致未经验证的器械与原始的参照器械不同;或使用不安全或过时的参照器械。

为了加强上市前检测,FDA正在扩展基于性能标准的简化510(k)通道;扩展的简化510(k)通道,被重新命名为安全与性能通道。

此方法可以缓解上市前器械检测的重要局限。传统的510(k)通道,客观上造成器械商倾向于选择最有利的参照器械、性能标准和性能阈值,以满足获得许可的最低要求,而对其它的参照器械、性能标准和阈值视而不见;但基于安全和性能的通道(the Safety and Performance Based Pathway),可以使用预先指定的标准和阈值,提高允许证据的标杆。预先指定性能标准,有助于确保根据对安全性和有效性最为关键的技术或临床规范,对器械进行一致性评估。预先指定性能阈值,可有助于防止使用过时或不安全的参照器械。公布与这些标准相关的器械性能,可以通过促进器械商之间数据驱动的竞争,或通过加快审评时间来促进创新。
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 楼主| 发表于 2020-7-29 14:12:12 | 显示全部楼层
学者就510(k)通道改革提出3项建议

为了最大限度地发挥改革通道的潜力,上述文章作者认为,FDA应该实施另外三项措施。首先,此通道可能对所有符合条件的器械都是强制性的。器械商很少采用简化510(k)通道,表明可能存在避免更严格、自愿的上市前审查的情况。其次,对于经常发生召回的器械类型(例如用于开展经皮冠状动脉成形术与抗菌易感性检测的导管),可优先通过扩展通道监管。根据国际调查记者联盟(the International Consortium of Investigative Journalists)公布的数据,在2001年至2018年期间的中度风险器械I类召回中,15种器械类型约占了60%。再者,监管机构可以使用从文献综述和FDA内部数据中获得的最佳标准来建立方法。这些预先制定的性能标准,可能反映相对于现有参照器械的平均值,而不是经过改进的性能,从而为器械商保持宽松的标准。

FDA正在考虑提高中度风险器械安全性的其它战略,例如公布依赖超过规定年份(例如10年)的参照器械或器械商名录。然而,由于一些年代较久的参照器械,作为新器械高性能引用标准,可能是必需的;因此,这样的名录可能会产生误导。再者,与引用较新的参照器械相比,引用年代较为久远的参照器械,可能不太容易被召回,这样的现象,或许与直觉相反。更好的解决方案,应该是国会授权FDA依据实际情况,充分利用监管专业知识,禁止将过时的器械作为参照器械。

由于FDA考虑采取额外措施加强510(k)通道,因此,应该以加强的上市后评估,匹配更为严格的上市前检测。但由于上市后研究的范围、持续时间和研究延迟所限,FDA要求的510(k)类器械的上市后研究,目前只是出于有限的临床和监管目的。利用真实世界数据(real world data,RWD)的国家卫生技术评估体系(National Evaluation System for Health Technology),可能有助于阐明中度风险器械更广泛的安全性和有效性。FDA还可以寻求授权,要求开展上市后研究,验证上市前技术性能与患者结局之间的关系。这些研究生成的数据,可以更好地为患者、临床医生、支付方、器械商,以及FDA的决策提供信息。

在解决510(k)通道长期以来存在的弱点方面,FDA已经迈出重要的一步。但是,自愿的安全和性能通道,是否会重蹈之前很少使用的简化510(k)通道一样的风险。为实现这项改革的承诺,监管机构必须采取额外的强制性措施。所有利益攸关方,特别是器械商与立法机构,都应该支持FDA更好地保护患者和公众健康。
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