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三阴性乳腺癌(TNBC)新疗法——BBOX1抑制剂

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发表于 2020-7-31 15:27:28 | 显示全部楼层 |阅读模式
文 | 黎元

三阴性乳腺癌(TNBC)因雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性表达得名,虽然仅占所有乳腺癌的15%-20%,但却是其中最致命的一种,五年生存率为77%,其它类型的乳腺癌的五年生存率为93%。

与其它呈激素受体或HER2阳性的癌症不同,三阴性乳腺癌几乎无靶向疗法可用,患者只能依靠手术、化疗和放疗来进行治疗,这些疗法的效果不如靶向治疗,而且会伤害健康组织。

7月20日,发表在Cancer Discovery杂志上的一项新研究中,德克萨斯大学西南医学中心(UTSW)的张青博士团队发现BBOX1可以作为三阴性乳腺癌的可行治疗靶点。这可能为部分缺乏有效治疗选择,且往往面临不良预后的患者带来希望。

图片来源:Cancer Discovery

张青博士是UTSW病理学系的副教授。为了寻找三阴性乳腺癌的可行药物靶点,他的研究团队将重点放在了α-酮戊二酸(2-oxoglutarate, 2OG)依赖性酶上,这是一个包含70种酶的酶家族,其中一些酶在细胞中起着氧传感器的作用。为了确定这些酶在三阴性乳腺癌中的作用,研究人员使用一个小干扰RNA(可关闭特定基因表达的遗传片段)库,分别关闭了不同三阴性乳腺癌和健康人群乳腺细胞系中α-酮戊二酸依赖酶家族的每个成员。

研究重点迅速缩小到一个特定酶——BBOX1(gamma-butyrobetaine hydroxylase 1)上,BBOX1可促进肉碱的细胞合成,肉碱在能量代谢中起着关键作用。当负责产生BBOX1的基因被关闭时,对健康的乳腺细胞没有任何作用,但三阴性乳腺癌细胞停止分裂并最终死亡。

BBOX1以酶依赖性方式促进三阴性乳腺癌细胞生长(图片来源:Cancer Discovery)

同时,编码BBOX1基因的过表达会导致三阴性乳腺癌细胞株大量增殖。进一步的研究表明,引起这种作用的并不是肉碱(BBOX1酶的最终产物)。BBOX1本身似乎是三阴性乳腺癌细胞存活和生长的关键。

为了研究BBOX1如何发挥这种作用,研究人员搜寻了BBOX1在细胞中与哪些蛋白质相互作用。实验结果表明,BBOX1能专一结合一种蛋白质IP3R3,此前的研究表明IP3R3与其它恶性肿瘤有关。IP3R3在帮助线粒体从糖中获取能量中非常重要。BBOX1能与IP3R3结合并阻止其降解,从而为三阴性乳腺癌细胞提供了生长所需的能量。

BBOX1与IP3R3相互作用并调节IP3R3的稳定性(图片来源:Cancer Discovery)

另一方面,清除BBOX1可能会阻止三阴性乳腺癌肿瘤的发展,这一结论在小鼠实验中得到了证明。向小鼠注射经过修饰后直接关闭BBOX1基因的三阴性乳腺癌细胞,阻止了原发肿瘤的生长。在第二种方法中,研究人员将肿瘤细胞注射到小鼠体内,不影响癌细胞的生长直到变为较大的肿瘤。然后,向小鼠喂食强力霉素(一种抗生素)来关闭BBOX1基因。研究人员发现这些肿瘤停止生长并缩小。

BBOX1的清除抑制三阴性乳腺癌的肿瘤发生(图片来源:Cancer Discovery)

随后研究团队向小鼠中添加抑制BBOX1的药物来复制以上结果。结果显示这些药物能够有效对抗肿瘤,对正常的乳腺组织或实验动物整体没有负面影响,没有可检测到的毒性。

实验所用的BBOX1抑制剂中的两种(C-2124和AR692B)仍然在研,另一种药物米屈肼(Mildronate)在欧洲的一些国家已被获批用于增加组织中的氧气来治疗冠状动脉疾病。张青博士认为包括Mildronate在内的BBOX1抑制剂最终可能成为三阴性乳腺癌患者一直在等待的靶向疗法。

“目前三阴性乳腺癌患者的治疗选择有限,导致了较差的临床效果。我们认为BBOX1抑制剂可能是治疗三阴性乳腺癌的强大武器。”张青博士补充道。
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