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一次治疗,3年后仍持续改善患者症状,帕金森病基因疗法长期临床结果积极

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9月11日,Neurocrine Biosciences和Voyager Therapeutics公司联合宣布,双方共同开发的在研基因疗法NBIb-1817(VY-AADC),在治疗帕金森病患者的1b期临床试验中显示出积极的长期疗效。在15名接受1次基因疗法治疗的晚期帕金森病患者中,14名患者在接受治疗3年之后,仍然经历疾病分级方面的改善。NBIb-1817不但能够持续改善患者的运动功能,而且降低患者口服药物的需求。这款在研基因疗法在2018年已经完成关键性临床试验的首例患者给药,然而由于新冠疫情的影响,这一关键性临床试验的患者注册暂时停止。新闻稿指出,这项注册性临床试验将于今年晚些时候重新启动患者注册。

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病之后,第二常见的神经退行性疾病。根据帕金森病基金会的估计,全球有超过1000万患者。该疾病的运动症状是由于产生神经递质多巴胺的黑质(substantia nigra)神经元缺失而引起。目前,左旋多巴仍然是该疾病的标准治疗方法。虽然在疾病初期,左旋多巴能够显著改善患者的运动症状,然而随着疾病的进展,患者对治疗的应答逐渐变差,有时用药也无法达到最佳效果,这段时期称为关闭期(“off” time)。即便在药物产生效果的开放期(“on” time),患者也可能产生以不自主的异常肌肉运动为特征的运动障碍(dyskinesia)。

Voyager Therapeutics公司是一家致力于开发基因疗法治疗神经疾病的生物技术公司。NBIb-1817是一款使用AAV2病毒载体,携带表达人类芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)的转基因的基因疗法。帕金森病的特征除了合成多巴胺的黑质神经元死亡以外,大脑中合成多巴胺所需的AADC水平也不断下降。NBIb-1817旨在通过在大脑细胞中表达AADC酶,帮助将左旋多巴转化为多巴胺,从而改善患者的运动症状。这款创新基因疗法已经获得美国FDA授予的再生医学先进疗法认定。Neurocrine Biosciences在2019年1月与Voyager达成17亿美元合作,共同开发包括NBIb-1817在内的多款基因疗法。

▲NBIb-1817基因疗法的目标是“拨回时钟”,让晚期帕金森病患者的症状恢复到早期患者的水平(图片来源:参考资料[3])

在名为PD-1101的1b期开放标签临床试验中,15名中度晚期帕金森病患者接受了一次NBIb-1817的治疗(分为3组,接受不同剂量的基因疗法治疗)。最新公布的结果表明,在接受治疗3年之后,患者的关闭期平均下降0.15-1.91个小时(基线为4.28-4.93小时)。患者未出现运动障碍的开放期长度平均提高0.26-2.23个小时(基线为10.32-10.46小时)。

此外,在接受较高剂量基因疗法的队列2和队列3患者中,对口服药物的需求得到降低。每日口服左旋多巴的等同剂量平均降低322.0和441.2 毫克/天(基线为1507.0和1477.0毫克/天)。临床医师评估的患者运动功能水平在3年后也获得持续改善。

“帕金森病患者的运动功能通常在3年中会逐渐衰退,因此这些结果非常令人鼓舞,”这一临床试验的首席研究员,加州大学旧金山分校的神经内科教授Chad Christine博士说:“近几十年来,晚期帕金森病的标准治疗没有显著的变化,我们期待NBIb-1817有望成为治疗帕金森病的首款基因疗法。”
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