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礼来和强生公布IL-23抑制剂治疗克罗恩病最新临床结果!

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发表于 2020-10-13 15:14:31 | 显示全部楼层 |阅读模式
编译丨newborn

2020年第28届欧洲消化疾病周(UEG Week 2020)虚拟会议于10月11-13日召开。此次会议上,礼来和强生分别公布了2款IL-23抑制剂mirikizumab和Tremfya(特诺雅®,通用名:guselkumab,古塞库单抗)治疗克罗恩病(CD)2期临床研究的最新结果。CD是一种炎症性肠病(IBD),表现为腹痛、腹泻、发热、体重减轻,并导致肠梗阻、纤维化和其他并发症。IL-23是一种细胞因子,在多种自身免疫性疾病中发挥了关键作用。

Mirikizumab是一种靶向结合白介素23(IL-23)p19亚基的人源化IgG4单抗,目前正被开发用于治疗多种免疫性疾病,包括CD、银屑病、溃疡性结肠炎。Tremfya是一种靶向结合IL-23 p19亚基的全人单抗,于2017年7月首次获批,是第一个获得监管批准的选择性IL-23抑制剂。在中国,Tremfya于2018年11月在香港获批、2019年12月在大陆获批,治疗适合系统性治疗的中重度斑块型银屑病成人患者。

mirikizumab:

持续改善症状、减少肠道炎症

来自2期SERENITY研究的结果显示,mirikizumab治疗52周,使中重度活动性CD患者的症状持续改善、肠道黏膜炎症显著减轻。这些数据加强了在关键VIVID 3期项目中对mirikizumab进行治疗CD持续评估。

SERENITY是一项多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照2期研究,在中度至重度活动性CD患者中开展。研究共52周,包括12周诱导期和40周维持期,正在评估多种剂量方案和2种给药方案(静脉注射IV,皮下注射SC)的安全性和有效性。在诱导期,患者随机分为4个治疗组,接受安慰剂或3种剂量mirikizumab(200mg、600mg、1000mg)IV治疗。在第12周,内镜检查有改善的患者被随机分为IV或SC mirikizumab治疗。内镜检查没有改善或在诱导时被随机分为安慰剂组的患者,被随机分配接受IV mirikizumab治疗。

2019年5月,礼来报告了主要终点结果:在治疗第12周,与安慰剂组患者相比,mirikizumab治疗组有更高比例的患者实现临床反应和临床缓解。此次会上公布的新数据显示,研究在第52周达到了多个关键次要终点,包括内镜反应(定义为克罗恩病简单内镜评分[SES-CD]较基线降低至少50%)、患者报告结果(PRO)缓解(定义为:平均每日排便次数≤2.5次,腹痛≤1次且不比基线情况更糟)、内镜缓解(定义为:回肠结肠疾病的SES-CD评分<4分,孤立性回肠疾病的SES-CD评分<2分,且无分项得分>1分)。其中,内镜反应和PRO缓解是CD的2个重要治疗目标。

具体数据为:(1)内镜反应:近60%的患者达到内镜反应,随机IV给药组为58.5%、SC给药组为58.7%。(2)PRO缓解:超过45%的患者实现PRO缓解,IV给药组为46.3%、SC给药组为45.6%。(3)子集分析显示,在第12周达到内镜反应的患者中,IV组(n=23)和SC组(n=24)分别有69.6%、66.7%的患者在第52周也有内镜反应;在第12周达到内镜缓解的患者中,IV组(n=6)和SC组(n=14)分别有50.0%、64.3%的患者在第52周也有内镜缓解。(4)安全性数据显示,在第12周显示内镜改善的患者中,每个组各有1例因不良事件(AE)停止治疗。IV组和SC组出现治疗期间出现的不良事件(TEAE)和严重不良事件(SAE)的频率相似。最常见的TEAE是鼻咽炎(IV组4.9%,SC组13%)、头痛(IV组7.3%,SC组8.7%)、关节痛(IV组7.3%,SC组13%)。
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 楼主| 发表于 2020-10-13 15:14:42 | 显示全部楼层
Tremfya:

有效诱导临床和内窥镜改善

来自2期GALAXI 1研究的中期分析数据显示,在中重度活动性CD患者中,治疗第12周,与安慰剂相比,Tremfya在关键的临床和内镜检查结果指标方面有显著改善,安全性与批准的适应症一致。目前,Tremfya尚未被批准治疗CD。此次公布的数据也代表了评估Tremfya治疗中重度活动性CD的首批数据。尽管CD在临床治疗中已取得实质性进展,但仍有一部分患者从目前批准的任何针对CD症状作用机制的药物中获益,首批数据证实Tremfya三种剂量在关键临床和内镜结果测量中产生了显著的反应。

GALAXI 1是一项双盲、安慰剂对照、多中心2期剂量范围研究,在对常规治疗(皮质类固醇、免疫抑制剂)和/或生物制剂(TNF拮抗剂)反应不足/不耐受的中度至重度活动性CD患者中开展,正在评估Tremfya治疗的疗效和安全性。在这项研究中,患者将接受长达3年的治疗。研究中包括了一个阳性对照组,接受Stelara(喜达诺,通用名:ustekinumab,乌司奴单抗)治疗。Selara是全球首个可同时选择性靶向IL-12和IL-23的生物制剂,已被批准用于治疗CD成人患者。

中期分析报告了首批250例患者的12周治疗结果。其中大约50%的患者对先前生物疗法治疗失败,基线疾病特征与中重度活动性CD一致(CD活动指数[CDAI],平均306.6分;SEC-CD,中位数为11.0)。研究中,患者平均随机分为5个治疗组,包括:3种剂量Tremfya治疗组(剂量:200、600、1200mg;第0、4、8周,静脉注射[IV])、Stelara治疗组(第0周6mg/kg IV、第8周90mg SC)、安慰剂组。

结果显示:在第12周,与安慰剂组相比,每个Tremfya剂量组(200、600、1200mg IV)的CDAI较基线显著降低(最小二乘法平均值分别为-154.1、-144.3、-149.5;安慰剂组为-36.0;所有p<0.001)。与安慰剂组相比,每个Tremfya剂量组患者获得临床缓解(CDAI<150)的比例显著增加:分别为54.0%、56.0%、50.0%,安慰剂组为15.7%(p<0.001)。在常规治疗失败的患者中,Tremfya联合治疗组有61.6%、安慰剂组有18.5%的患者在第12周达到临床缓解。在先前生物治疗失败的患者中,Tremfya联合治疗组有45.5%、安慰剂组有12.5%的患者在第12周达到临床缓解。

此外,在第12周,与安慰剂患者相比,接受Tremfya治疗的患者中有显著更高比例的的患者获得临床反应(p<0.001)、患者报告结果(PRO)-2缓解(p<0.001)、临床生物标志物反应(p<0.001)、内镜反应(p<0.001)。内镜愈合是长期疾病控制的重要结果;Tremfya联合治疗组有37.3%的患者在诱导治疗12周后获得内镜反应,而安慰剂组为11.8%(p<0.001)。

Tremfya的安全性与先前通过临床试验确定的适应症一致。12周治疗期间,观察到的不良事件(AE)在治疗组和安慰剂组之间大体上相似。在Tremfya各个剂量组和安慰剂组中,严重不良事件发生率分别为4%、4%、2%和4%,严重感染分别为2%、0%、0%和0%。Tremfya治疗的患者中没有死亡报告、没有活动性肺结核、严重过敏反应或恶性肿瘤。
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