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益普生RARγ激动剂palovarotene在美欧进入优先审查

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发表于 2021-5-30 22:08:31 | 显示全部楼层 |阅读模式
法国制药公司益普生(ipsen)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已受理palovarotene的新药申请(NDA)并授予了优先审查,该药用于治疗进行性骨化性纤维发育不良症(FOP,也被称为“石人综合征(Stone Man Syndrome)”)。FDA将在2021年11月30日前作出审查决定。除了FDA,欧洲药品管理局(EMA)和瑞士医药管理局(Swissmedic)也已受理palovarotene的营销授权申请(MAA),并授予了优先审查。

如果获得批准,palovarotene将成为全球第一个用于治疗进行性骨化性纤维发育不良症(FOP)的药物。palovarotene是一种口服、选择性、维甲酸受体γ(RARγ)激动剂,用于预防异位骨化(新骨形成)。此前,FDA已授予palovarotene治疗FOP的罕见儿科疾病资格(RPDD)和突破性药物资格(BTD)。palovarotene是益普生在2019年4月收购Clementia制药公司获得。

FOP男性患者骨骼和临床表现(图片来源于文献:DOI:10.1056/NEJM199608223350804)

FOP是一种非常罕见的常染色体显性遗传病,估计患病率为1.36/每百万人。然而,确诊病例的数量因国家而异。FOP特点是在正常骨骼系统外形成新骨,如软结缔组织(肌肉、肌腱)中形成新骨,这一过程称为异位骨化(HO),可伴有疼痛的软组织肿胀或“发作(flare-up)”。

发作是常见的,并且是新HO形成的重要因素,但HO也能在没有发作的情况下形成。HO一旦形成,将是不可逆转的,会导致行动不便和预期寿命缩短。FOP是一种无情的、毁灭性的疾病,许多患者被轮椅束缚或锁定在某一姿势无法移动,寿命大大缩短。目前,尚无有效治疗FOP的方法。

palovarotene分子结构式(图片来源:focusbio.com.au)

FOP是由ALK2/ACVR1(activin receptor type IA/activin-like kinase 2,MIM102576)基因突变引起,突变的ACVR1导致骨形态发生蛋白(BMP)I型受体信号传导的持续激活,从而诱导患者产生异位骨化。

palovarotene作为一种选择性RARγ激动剂,能够抑制BMP信号转导,从而防止异位骨化,延缓这种毁灭性疾病的进展。

ipsen执行副总裁兼研发主管Howard Mayer博士表示:“由于没有批准治疗这种进行性和衰弱性疾病的方法,FOP社区的医疗需求仍然没有得到满足。今年是发现导致FOP的ALK2/ACVR1基因突变的第15年,palovarotene是世界上第一个有潜力治疗这种疾病的药物。我们在益普生的团队现在正致力于与监管机构密切合作,将这一潜在的治疗方案带给世界各地的FOP患者。我们要感谢参与了palovarotene临床项目的所有FOP患者、他们的家人、护理人员和医疗团队。”

palovarotene作用机制(点击图片查看大图,图片来源:mosmedpreparaty.ru)

palovarotene NDA主要基于正在进行的MOVE试验(NCT03312634)的数据,这是在FOP方面开展的第一个全球多中心3期试验。MOVE是一项开放标签、单臂试验,正在评估palovarotene慢性/发作给药方案在降低FOP患者新的年化HO方面的疗效和安全性。

对试验主要终点的事后分析表明,与自然史研究中未经治疗的受试者(n=98,23318立方毫米)相比,接受palovarotene治疗的受试者(n=97,8821立方毫米)的年平均新HO体积减少62%(名义加权线性混合效应[wLME]模型预测,-11611立方毫米,p=0.0292)。总的来说,29.3%的受试者至少报告了一次严重不良事件(AE),包括在基线检查时骨骼发育不成熟的受试者中,27.1%的受试者出现了过早的骨骺闭合(PPC)或骨骺疾病。截至数据截止日期,最常见的治疗相关不良事件包括皮肤和皮下组织疾病(97%)、胃肠道疾病(77.8%)和感染(74.7%)。

原文出处:ipsen Confirms U.S. FDA Accepts New Drug application for Palovarotene as the First Potential Treatment Worldwide for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)
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