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一种环状RNA可以预防心脏移植过程中的同种异体免疫排斥反应

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发表于 2021-6-14 19:17:14 | 显示全部楼层 |阅读模式
虽然心脏移植被用作治疗心力衰竭的标准疗法,但移植排斥反应仍然是一个挑战。最近的研究表明,环状RNA(CircRNA)是一种新型的细胞发育基因调控因子。在本研究中作者利用环状RNA FSCN1(CircFSCN1)沉默产生的致耐受树突状细胞(Tol-DC)治疗心脏移植可以预防同种异体免疫排斥反应,延长心脏移植物存活时间。本研究发现基因敲除CircFSCN1可诱导Tol-DCs,用这些Tol-DCs治疗可防止同种异体免疫排斥反应,延长同种异体移植物存活时间。这是对抗心脏移植排斥反应的一个很有前途的治疗目标,并增加了我们对免疫系统中CircRNA的了解。

自从1967年进行了第一例人类心脏移植手术和20世纪70年代发现了免疫抑制剂环孢素以来,心脏移植已经成为无法通过任何其他外科或医学手段治疗的心力衰竭的标准治疗方法。尽管钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素或他克莫司)、抗增殖剂(霉酚酸酯、硫唑嘌呤或雷帕霉素)和糖皮质激素(泼尼松)已被用于维持免疫抑制,但由于其与长期使用相关的不良副作用,它们不能诱导供者器官特异性免疫耐受,并对生活质量产生不利影响。移植排斥反应继续阻碍对心脏移植物免疫耐受的建立,从而阻碍移植物长期存活的实现。理想的治疗方法将能够诱导心脏移植受者对同种异体移植物的特异性耐受,同时比目前的免疫抑制疗法副作用更少。

树突状细胞(DC)被认为是功能最强、功能最多样的抗原提呈细胞(APC),调节T细胞免疫和免疫耐受,在器官移植的同种异体免疫排斥反应中起关键作用。不同的环境刺激决定DC的发育和免疫功能。

一些体外研究表明,针对免疫基因或免疫抑制剂(如雷帕霉素、转化生长因子β(TGF-b)和地塞米松11)的小干扰RNA(SiRNA)治疗能够诱导具有免疫抑制特性的未成熟和耐受DC(Tol-DC),促进免疫系统进入耐受状态。此外,在实验性心脏移植模型中,这些诱导的TOL-DC的治疗已被证明可以防止同种异体移植排斥反应。这些结果表明,Tol-DC的过继转移可作为心脏移植排斥反应的一种潜在的治疗方法。然而,一种新的可靠的诱导Tol-DC的方法在器官移植中仍未被发现,迫切需要一种新的方法来诱导强大的Tol-DCs来预防同种异体移植排斥反应。

最近的研究表明,内源性表达并通过后向剪接产生的环状RNA(CircRNA)可以调节基因表达和分子功能。作者和Yu B研究小组先前发现,CircRNA参与DC的发育,成熟DC(MDCs)和未成熟DC(ImDC)的CircRNA表达谱有显著差异。然而,CircRNA在DC发育和功能调控中的作用尚不清楚。作者未发表的微阵列数据表明,环状RNA FSCN1(CircFSCN1)在DC中含量非常丰富,是MDCS中表达最显著(»2倍)的CircRNA之一。CircFSCN1是从Fascin放线束蛋白1(FSCN1)基因反向剪接而来的,据报道该基因与DC的细胞突起和迁移有关。作者推测CircFSCN1可能是一种新的树突状细胞(DCs)的主要调控因子,通过敲除CircFSCN1可以诱导Tol-DCs,从而在心脏移植中预防同种异体免疫排斥反应和诱导免疫耐受。
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 楼主| 发表于 2021-6-14 19:17:23 | 显示全部楼层
综上所述,作者首次报道了与imDC相比,外显子CircFSCN1在MDCS中高表达。作者证明了CircFSCN1的敲除可以诱导Tol-DC。此外,作者还证明了一个新的发现:在心脏移植中,通过敲除CircFSCN1基因可以诱导TOL-DC,从而达到免疫抑制、预防同种异体免疫排斥反应和延长同种异体移植物存活的目的。CircFSCN1基因敲除可诱导供体器官特异性免疫抑制,这一发现为克服心脏移植中移植排斥反应的诸多挑战提供了一个有希望的治疗靶点,同时也增加了我们对免疫系统中CircRNA的了解。

注:原文有删减
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