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Oncogenesis:识别出开发卵巢癌新型疗法的潜在治疗性靶点

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发表于 2021-8-9 20:55:30 | 显示全部楼层 |阅读模式
卵巢癌是引发妇科恶性肿瘤相关死亡的主要原因,目前对卵巢癌的治疗并没有提供有意义且可持续的临床效益,这就凸显出了临床上对新型疗法的需求。近日,一篇发表在国际杂志Oncogenesis上题为“Disruptor of telomeric silencing 1-like promotes ovarian cancer tumor growth by stimulating pro-tumorigenic metabolic pathways and blocking apoptosis”的研究报告中,来自阿拉巴马大学等机构的科学家们通过研究发现,一种名为DOT1L的基因似乎在卵巢癌的进展和严重性上扮演关键角色,而抑制DOT1L酶或能作为治疗卵巢癌的新型疗法。

目前科学家们对卵巢癌新型疗法的需求是非常明确的,尽管几十年来他们一直在研究开发治疗这一癌症的新型疗法,但晚期卵巢癌患者的5年生存率仍然仅在10%-30%之间。其他研究人员则发现,DOT1L在多种癌症类型中都会过表达,而最近的临床研究结果显示,一种DOT1L的抑制剂或在治疗MLL重排白血病上具有协同抗增殖的活性。

研究者Romi Gupta说道,我们发现,DOT1L能通过刺激促肿瘤代谢通路且阻断名为细胞凋亡的程序性细胞死亡过程,进而促进卵巢癌肿瘤的生长。文章中,研究人员首先分析了来自患者的相关数据,结果发现,相比来自健康患者的组织,卵巢癌患者的癌症组织中DOT1L的表达水平会明显升高;此外,DOT1L高表达的卵巢癌患者相比低水平表达的患者而言,还表现出较短的无进展生存期和较短的总体生存率。

DOT1L是一种组蛋白甲基转移酶,其能对染色质中的组蛋白H3赖氨酸79位点进行表观遗传学甲基化修饰,从而改变细胞中该基因的表达。研究者发现,作为在多种临床试验中用于治疗MLL重排白血病的DOT1L抑制剂,EPZ-5676能阻断培养中的卵巢癌细胞的生长,而且还能明显阻断小鼠异种移植模型中皮下卵巢癌肿瘤的生长。从机制上来讲,DOT1L的阈值会下调对生物合成通路所必需的多种基因的表达,并能降低卵巢癌细胞中必要生物合成代谢产生的水平;DOT1L的抑制还会上调参与程序性细胞死亡的基因的表达,从而增加培养中卵巢癌细胞的细胞凋亡水平;对DOT1L的药理性抑制还能上调某些所检测的卵巢癌细胞系中自然杀伤性细胞的配体的表达。

DOT1L在患者机体衍生的卵巢癌样本中处于过表达状态

图片来源:Chava, S., et al. Oncogenesis 10, 48 (2021). doi:10.1038/s41389-021-00339-6

因此,在DOT1L抑制剂治疗的细胞中所观察到的基因表达的改变或许就表明,卵巢癌中DOT1L的过表达或许会导致肿瘤快速生长所需的代谢产物的大量供应,同时也会保护肿瘤细胞免于细胞凋亡或自然杀伤细胞攻击所导致的肿瘤细胞死亡。研究者Gupta说道,本文研究结果表明,DOT1L或许是卵巢癌疗法中一个药理学上可操作的药物靶点,同时其还能与其它免疫疗法制剂结合使用,来进一步增强治疗卵巢癌疗法的效力。

本文研究获得了美国国立卫生研究院的CA230815-02和CA248913-01项目的资助。综上,本文研究结果表明,DOT1L能通过调节细胞凋亡和代谢通路以及NK细胞所介导的卵巢癌细胞的清除,来促进卵巢癌肿瘤细胞的生长,同时DOT1L或能作为一种新型的药理学靶点来帮助开发新型卵巢癌疗法。
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