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NEJM:警惕新冠在人体内进化出关键变种 这类人群要特别关注

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发表于 2021-8-11 15:53:06 | 显示全部楼层 |阅读模式
随着疫情的发展,病毒突变的影响始终是防控关注因素之一。目前被世界卫生组织定为受关注变种(VOC)的病毒株,标志之一是存在大量突变,包括B.1.1.7(alpha)、 B.1.351(beta)、P.1(gamma)和最近广泛流行的B.1.617.2(delta)。

另一方面,自疫情早期以来,就有病例报告指出,免疫抑制患者有长期感染新冠病毒的风险,在这种持续性疾病过程中,可能会出现携带多种突变的新冠变种,这些高度突变的变种提示出现了快速、多阶段的进化跳跃。

那么,病毒在免疫功能低下患者体内的进化,是否在这些受关注变种的出现过程中起到重要影响?

鉴于全球有大量人群患有先天性或获得性免疫抑制,近日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表一篇文章,来自弗雷德·哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)、约翰霍普金斯大学等权威机构的多位专家,阐述了免疫抑制者长期感染与高度传染性或更具致病性的新冠变种产生的关联,以及潜在应对策略。

截图来源:The New England Journal of Medicine

已有典型病例报道

2020年11月,NEJM发表一例来自哈佛医学院布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)的病例报告。一名患有抗磷脂综合症的免疫抑制患者感染新冠后,长期反复出现核酸检测阳性,直到第151天的肺泡灌洗液仍然为新冠病毒阳性,第154天,患者死于休克和呼吸衰竭。在150多天期间,研究人员通过基因测序检测到病毒株有31处替换和3处缺失,其中一些位点突变与免疫逃避相关,突变主要发生在新冠病毒感染宿主的“攻城锤”刺突(S)蛋白及其受体结构域。

《自然》曾报道一例曾被诊断出淋巴瘤的患者,由于免疫功能低下,这名患者持续感染新冠病毒,100多天内接受过多种治疗,最终仍然不治身亡。研究团队在101天内的23个时间点分析了其体内的病毒序列,发现最后一个多月里,其体内明显出现了不同变种,这些病毒株在关键的S蛋白上发生突变,可以抵抗中和抗体,并且与当时英国流行的alpha变种有同一类型的关键突变。

《柳叶刀》旗下EBioMedicine发表了3名B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的病例。这些患者体内,研究者发现了至少长达162天的病毒持续复制和感染的强有力证据,持续感染期间,病毒出现一些具有免疫逃逸潜力的突变。

其他多个病例报告也记录到一些变种具有影响抗体识别的突变(如V483A 1-4和E484K8)。
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 楼主| 发表于 2021-8-11 15:53:17 | 显示全部楼层
免疫功能低下病例与新冠新兴变种的共同基因特征

上述病例报告中描述的新冠病毒突变模式,与已广泛传播的受关注变种有几个关键的共同点。

在alpha变种、beta变种和gamma变种出现时,其突变数量至少是当时正在传播的其他毒株的3倍。相似地,与alpha变种相比,delta变种中检测到45处替换和缺失(包括S蛋白上的17个突变)。这些突变有很大一部分(>40%)位于S蛋白,而S蛋白仅占新冠病毒蛋白质组的13%。但由于S蛋白是抗体反应的主要目标,介导病毒入侵人体,因此S蛋白上的大量突变与适应性进化一致。

▲受关注变种与免疫功能低下患者所感染病毒株,在S蛋白上的突变模式相似。(图片来源:参考资料[1])

另一方面,新冠病毒的进化证据也显示了选择压力。在受关注变种以及免疫功能低下患者所感染病毒株中都可以看到趋同突变(Convergent mutations),特别是S蛋白的N 末端结构域(69-70del、Y144del 和 157-158del)和受体结构域(K417N和 E484K)上的缺失突变。这些突变都与抗体逃逸有关,或可能增加新冠病毒的传播性。

受关注变种,尤其是alpha变种的出现就体现了这些趋同突变的流行优势。Alpha变种包含S蛋白上多个突变的快速进化,并在人群中快速传播。不断出现的其他受关注变种以及这些变种亚种的出现,提示我们病毒仍在不断进化,新的变种可以迅速占据流行地位,正如最近delta变种席卷全球。

药明康德内容团队制图

NEJM文章指出,基于已有病例,我们需要更进一步探索,是否有某些具体形式的免疫抑制与这种多突变逃逸模式的风险增加有关,包括不同疗法、器官移植、HIV感染等多个因素。
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 楼主| 发表于 2021-8-11 15:53:26 | 显示全部楼层
免疫功能低下患者对公共卫生的影响

考虑到免疫功能低下患者持续感染新冠病毒的情况下,有可能产生更具传染性或更具致病性的新冠变种,NEJM文章建议应加强预防措施,以避免新冠在免疫功能低下患者之间发生院内传播;这类患者也建议优先接种新冠疫苗,这有助于减少感染风险,而哪怕感染也有助于减少持续感染。另一方面,我们还需要更多在各种免疫功能低下的患者群体中开展免疫学研究,以评估现有疫苗在这些特殊人群中的疗效。

对于已感染新冠的免疫功能低下患者,加强隔离直至核酸转阴非常重要。有研究提示,在这些免疫功能受损患者中,可能会反复出现症状性感染、高滴度病毒脱落的情况,这可能是免疫逃逸突变出现的信号。这些患者的家人和密切接触者也应接种疫苗、注重预防,以避免通过感染传播,进一步促进新变种的社区传播。

针对免疫功能低下患者的创新疗法

抗体预防研究显示,对于对疫苗接种没有足够免疫反应的免疫抑制患者或高危暴露的患者及其家属,单抗可能是另一种预防方法。中和抗体bamlanivimab和中和抗体组合疗法REGEN-COV(casirivimab和imdevimab)都在临床试验中取得了积极进展。通过优化抗体机构(Fc部分),中和抗体可延长半衰期、延长有效浓度数月,增加对新冠病毒的有效清除。

近日,REGEN-COV已获得美国FDA的紧急使用授权(EUA),用于有高风险进展为严重COVID-19的人群的暴露后预防。但现有突变是否会影响抗体疗法对免疫功能低下患者的临床结果的尚不清楚。同时,针对目前突变的创新单抗疗法也正在开发中。

抑制新冠病毒复制的抗病毒药物提供了另一种保护机制。在203名早期感染者中,molnupiravir表现出了抑制新冠病毒复制的疗效,目前正在两项更大规模的临床试验中接受检验。是否有突变会引起抗病毒逃逸,仍有待确定。

通过有效的单抗或小分子药物阻止病毒在患者体内的复制,有助于阻止突变发展和新冠传播。同时,通过适当的治疗选择和监测,快速检测对新冠病毒这些疗法的耐药性,也将成为医疗管理的重要组成部分。

小结

文章总结指出,病毒对人类宿主的适应和免疫逃逸突变,对患者健康和疫情防控都是威胁。我们有必要关注新冠病毒的生物学特征和感染者特征、尤其是免疫功能低下感染者特征的关联,也应对免疫功能低下患者及其密切接触者的预防治疗给予关注。
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