胰腺癌治疗进展：PD-1抗体+Pin1抑制剂+吉西他滨可清除小鼠肿瘤

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作者：白露

胰腺导管腺癌（PDAC）是最具侵袭性的实体恶性肿瘤之一，预计到2030年将成为癌症死亡的第二大原因。PDAC对化疗、靶向治疗甚至免疫治疗都具有耐药性，这归因于其固有的肿瘤异质性、高度促结缔组织增生，以及免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。

肿瘤异质性使肿瘤对旨在阻断单个通路的靶向治疗产生耐药性，因为作为一种代偿机制，多个通路通常同时激活和/或快速上调，特别是在PDAC中，它们是高度异质性的并不断进化。PDAC TME主要由致密结缔组织增生和免疫抑制细胞群控制，这限制了细胞毒性T细胞的应答。肿瘤相关成纤维细胞（CAF）在促进结缔组织增生和免疫抑制性TME方面发挥着核心作用。此外，靶向免疫检查点，如由PD-1及其配体PD-L1介导的检查点，可提高各种癌症患者的生存率。然而，由于肿瘤免疫原性降低，包括PD-L1低表达和免疫抑制TME，PDAC患者的应答率非常低。

近期，哈佛医学院的研究人员发现一种独特的脯氨酸异构酶Pin1能在TME和癌症免疫治疗中发挥作用。小鼠实验证明，Pin1抑制剂使PDAC可治愈，并且通过与抗PD-1和吉西他滨协同作用，能诱导侵袭性PDAC的完全消除或持续缓解。

这些发现可能对PDAC患者的治疗有直接的影响，因为一些Pin1抑制剂已获批上市。



部分在研Pin1抑制剂（来源：医药魔方Next Pharma数据库）

癌症中一个主要的共同信号机制是脯氨酸定向磷酸化，调节多种癌蛋白和肿瘤抑制因子，其中许多受Pin1进一步调节。异常的Pin1过度激活会通过激活60多种癌蛋白和使30多种肿瘤抑制因子失活来促进肿瘤的发生，包括在PDAC中占主导地位的致癌Kras信号中的许多底物。

这项研究首先通过3种不同的PDAC小鼠模型（均为患者来源的肿瘤异种移植模型）实验证明，Pin1抑制剂（临床可用药物，包括维A酸+三氧化二砷）可显著降低肿瘤生长，阻断CAF激活，并破坏促结缔组织增生和免疫抑制TME。

此外，Pin1抑制剂通过与抗PD-1和吉西他滨（GEM）协同作用，能诱导侵袭性PDAC的完全消除或持续缓解。



靶向Pin1破坏促结缔组织增生和免疫抑制TME，使模型小鼠PDAC肿瘤可通过免疫化疗治愈。（来源：Cell）

鉴于Pin1在使PDAC可治愈方面具有出人意料的惊人效力，研究人员进一步评估了167例PDAC患者手术切除的肿瘤组织中Pin1的表达及其与TME变化和患者存活率的关系。结果显示，Pin1在癌细胞和CAF中都过表达，与癌症进展呈正相关，并且与PDAC患者的低生存率相关。



Pin1在人PDAC癌细胞和CAF中过表达，并和促结缔组织增生、免疫抑制性TME以及患者存活率差密切相关。（来源：Cell）

机制研究表明，Pin1通过作用于CAF驱动促结缔组织增生和免疫抑制TME，并通过作用于内吞接头蛋白——亨廷顿蛋白相互作用蛋白1相关蛋白（HIP1R）诱导癌细胞中PD-1配体PD-L1和吉西他滨转运体平衡型核苷转运载体1（ENT1）的内吞和溶酶体降解，同时激活多种癌症途径。因此，Pin1抑制同时阻断多种癌症通路，破坏促结缔组织增生和免疫抑制TME，并上调PD-L1和ENT1，使PDAC可通过免疫化疗治愈。



来源：Cell

注：原文有删减