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辉瑞22.6亿美元布局 “别吃我”信号通路为何受多家大药企青睐?

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发表于 2021-8-24 12:27:13 | 显示全部楼层 |阅读模式
今日,辉瑞(Pfizer)和Trillium Therapeutics公司联合宣布,双方已经达成协议,辉瑞将斥资约22.6亿美元,收购Trillium公司,获得其阻断CD47-SIRPα信号通路的两款在研疗法。这是去年吉利德科学(Gilead Sciences)49亿美元收购Forty Seven,以及艾伯维(AbbVie)与天境生物就抗CD47单克隆抗体lemzoparlimab(TJC4)达成研发合作以来,大药企再度布局CD47-SIRPα信号通路。这一信号通路目前已经成为免疫疗法领域的热点之一。今日,药明康德内容团队将与读者介绍这一新兴免疫疗法开发领域。

“别吃我”信号通路——巨噬细胞的免疫检查点

提到免疫检查点蛋白,我们可能都会想到PD-L1/PD-1这一经典信号通路。它在抑制T细胞的适应症免疫反应中起到重要作用。而CD47-SIRPα信号通路的作用与PD-L1/PD-1类似,它也能抑制免疫细胞的反应,不同之处在于它们抑制的是先天免疫系统中的巨噬细胞。CD47像是细胞表面的“别吃我”标签,让巨噬细胞不会吞吃这些细胞。这种蛋白在所有正常细胞表面都有表达,是人体避免巨噬细胞“误伤”健康细胞的机制。

然而,很多肿瘤细胞会通过高度表达CD47,帮助它们跳脱巨噬细胞的吞噬。阻断这条“别吃我”通路,有可能恢复巨噬细胞的抗癌免疫反应。这也让CD47-SIRPα信号通路成为抗癌药物研发的重要靶点。



▲CD47-SIRPα信号通路是让肿瘤逃避先天免疫系统攻击的重要信号通路(图片来源:参考资料[2])

然而,这一领域的药物开发需要面对两个重要挑战:一是单单阻断“别吃我”信号通路,并不足以消灭肿瘤细胞;二是因为CD47在所有细胞中都有表达,所以阻断CD47-SIRPα信号通路有可能让健康细胞也受到免疫细胞的攻击,导致贫血等严重副作用。那么,辉瑞收购的Trillium公司如何解决这些问题呢?

激活巨噬细胞的同时避免与血红细胞结合

Trillium开发的TTI-622和TTI-621是两款创新CD47阻断疗法。它们是两种融合蛋白,将SIRPα蛋白域与IgG4或IgG1的Fc端融合在一起。Trillium认为,激发巨噬细胞的吞噬作用,不但需要阻断CD47的“别吃我”信号,还要给巨噬细胞提供一个“吃我”的信号,IgG的Fc端通过与巨噬细胞表面的FcγR受体结合,能够提供“吃我”的信号,促进巨噬细胞的抗癌活性。



▲TTI-622和TTI-621在阻断“别吃我”信号的同时提供了“吃我”的信号(图片来源:参考资料[6])

同时,这两款融合蛋白疗法几乎不和正常的血红细胞结合,从而降低了阻断CD47带来的贫血风险,并且由于它们不会在与肿瘤细胞结合之前就先被血红细胞捕捉到,TTI-622和TTI-621可能只需要更低的剂量就可以达到治疗效果。



▲TTI-622和TTI-621几乎不和血红细胞结合,降低了毒副作用的风险(图片来源:参考资料[2])

在治疗复发/难治性淋巴瘤患者的1期临床试验中,TI-622作为单药治疗,表现出良好的安全性,并且达到33%的客观缓解率(ORR),包括2名患者获得完全缓解,其中一名缓解持续时间超过114周。TTI-621单药治疗的ORR在18-29%之间。

多款CD47靶向疗法进入临床开发阶段

目前,多家生物医药公司在开发不同类型的CD47靶向疗法,作用机制包括抗CD47单克隆抗体,靶向CD47的融合蛋白,调节CD47/SIRPα蛋白的小分子药物以及靶向CD47信号通路的双特异性抗体。它们用于治疗的癌症类型除了血液癌症以外,还包括多种实体瘤。



▲部分处于临床开发阶段的CD47-SIRPα信号通路靶向疗法(数据来源:公开资料,药明康德内容团队制图,点击可见大图)

在降低阻断CD47-SIRPα信号通路的毒副作用方面,可以看到多种研发策略。一种方法是通过对抗CD47抗体的筛选,找出能够与肿瘤表面CD47结合,但是不与血红细胞结合的单克隆抗体。

此外,有些公司采用了去除Fc蛋白域或让其失活的方法来降低疗法的毒副作用(例如ALX Oncology的evorpacept和Kahr Medical公司的DSP107)。因为以往的研究显示,抗体的Fc端是导致血红细胞凝集或者被巨噬细胞吞噬的主要原因。不过在是否保留Fc蛋白域方面,不同的公司有不一样的选择,不少公司选择保留Fc蛋白域,用其它方法降低毒副作用。这些策略孰优孰劣,仍然需要在临床试验中进行验证。

在增强疗法的抗癌能力方面,多家公司采用了双特异性分子的策略,这些双特异性分子可以是抗体或者与抗体结构相似的融合蛋白。它们一方面可以阻断CD47-SIRPα信号通路,另一方面可以与另一个靶点相结合。这个靶点可以赋予双特异性分子更好的靶向性(例如靶向CD19或CD20),阻断其它免疫检查点蛋白的功能(例如靶向PD-L1/PD-1),或者增强激发免疫系统的能力(例如激活共刺激受体4-1BB)。它们从不同方面提高了CD47靶向疗法的特异性和抗癌活性。
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