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CDK1:占据信号传导重要位点 临床直指胰腺癌&胶质瘤!

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发表于 2021-9-6 23:01:25 | 显示全部楼层 |阅读模式
周期蛋白依赖性激酶(CDK),是蛋白激酶家族重要成员之一;其中,CDK1对细胞周期的调控、检查点的激活、DNA损伤修复发挥着关键性的作用。故凭借信号通路的重要位点,CDK1抑制剂的开发受到了广泛的关注,尤其是其临床研究更多指向胰腺癌和胶质瘤,使得研究者对该靶点潜力充满憧憬。

重要的细胞信号位点

肿瘤细胞以持续分裂、增殖不受控制为特点,细胞周期蛋白依赖性激酶CDK对肿瘤细胞的生存具有重要意义。人类细胞中,主要有以下几种CDK通过与相应周期蛋白cyclin结合对细胞周期进行调控:1)CDK4/6通过与cyclinD结合促进G1期的进程;2)CDK2通过与cyclinE结合促进G1/S过渡,与cyclinA结合促进复制起始,推动S期;3)CDK1与G2/M期表达逐浙增高到达顶峰的cyclinB相互作用,从而激活细胞进入M期,并维持M期保证有丝分裂的正常进行,防止细胞提前进入G1期。

CDKs之间的功能是否存在依赖及替代性,研究较多,尤其是CDK1 vs CDK2。试验证明,CDK1敲除小鼠是致死的,说明CDK2不能替代CDK1发挥功能;但CDK2敲除小鼠能够存活,说明CDK2的功能可以被其他CDK执行。体外研究表明,在正常细胞中,CDK2负责促进G1/S过渡和DNA复制起始。当CDK2缺失时,CDK1可以完全弥补CDK2的功能,通过与cyclinE结合促进细胞进入S期,通过与cyclinA结合促进DNA复制起始。

另,CDK1在细胞周期调控方面可以完全补偿CDK2的缺失,在其他方面的多种重要功能则是CDK2无法替代的,例如CDK1能通过BRCA1的磷酸化促进DNA双链断裂的同源重组修复过程和细胞周期检验点激活。因此,CDK1是许多生物学过程中调控的核心,包括细胞周期调控、DNA复制、DNA损伤修复等,并将这些生物学过程与细胞周期进程紧密联系起来。



图1.1 细胞周期中CDK1重要靶点的功能位置(见文末文献)

疾病定位:胰腺癌&胶质瘤

目前,针对于CDK1抑制剂的临床适应症开发,主要集中于胰腺癌和胶质瘤,尤其是胰腺癌。

胰腺癌被称为“癌中之王”,早期诊断困难、治疗效果欠佳、病死率居高不下。胰腺组织由复杂的细胞组分构成,包括胰腺腺泡细胞、导管细胞、内分泌细胞(α细胞、β细胞、δ细胞等)以及基质成分(成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、星型细胞及各种免疫细胞等)。研究表明,胰腺组织发生癌变成为胰腺癌组织后,细胞类型更加复杂,且基质成分占胰腺癌组织的70%,肿瘤细胞不足30%。肿瘤细胞之间的差别以及基质成分的多样,构成了胰腺癌组织的肿瘤内异质性。
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 楼主| 发表于 2021-9-6 23:01:47 | 显示全部楼层
胰腺癌的治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。但其中只有15-20%的胰腺癌患者可进行手术治疗,放疗和化疗对于胰腺癌的总体缓解率亦较低。另外,相较于乳腺癌、肺癌等其它肿瘤,缺乏有效针对胰腺癌的靶向药物。



图2.1 美国地区胰腺癌发病率趋势(1975~2016)(见文末文献)

临床药物:最高III期

截止目前,通过数据库查询,针对CDK1开发的药物尚无品种上市,临床最高进展为临床III期,如Rigosertib(III期)、BEY-1107(II期)、Zotiraciclib(II期)等,临床适应症主要集中于胰腺癌和胶质瘤,详细介绍如下。

➢ Rigosertib(III期)



首先,这是一款泛靶点抑制剂,由Onconova Therapeutics开发,用于与阿扎胞苷联合治疗一线高危骨髓增生异常综合征(MDS)。2009年9月,FDA授予其MDS孤儿药地位;2011年3月,FDA授予胰腺癌孤儿药地位;2013年7月,在单药治疗中启动了低风险MDS的II期试验;2018年12月,提交了积极的初始疗效和安全性数据;2019年12月,更新了初始疗效和安全性数据。2020年3月,Onconova公司将该药物列为低风险MDS的II期,并进一步计划在2020年继续对目标患者人群进行临床研究。另,开发公司还在研究该药物用于治疗肾癌。

➢ BEY-1107(II期)



开发公司为Beyondbio,为CDK1抑制剂,临床用于胰腺癌的治疗。2018年2月,韩国食品药品监督管理局(KFDA)批准了BEY-1107单独给药以及联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌的I/II期试验;5月,在韩国启动I/II期试验,为一项开放标签、单中心试验(NCT03579836;BEY-2018-01)临床试验,入组为胰腺癌患者,以评估BEY-1107单药治疗和与吉西他滨联合治疗的最大耐受剂量(MTD)、药代动力学(PK)、安全性和有效性。主要终点是每个队列中剂量限制性毒性(DLT)的数量和I期第4周时的最大耐受剂量(MTD)以及II期第4周期和第6周期后的疾病控制率。预计2021年进行胰腺癌、脑癌、肺癌的III期临床试验。Beyondbio公司还在研究用于治疗脑肿瘤、结肠癌、膀胱癌和肺癌的药物。

➢ Zotiraciclib(II期)



开发公司为Adastra Pharmaceuticals,一种口服脑穿透性多激酶抑制剂,也是一种多靶点抑制剂,尤其是靶向CDK1/2/5/7/9,临床指向胶质母细胞瘤和间变性星形胶质细胞肿瘤的治疗。2017年11月,公布了I/II期研究结果,该研究评估了Zotiraciclib联合替莫唑胺治疗复发性间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤成人患者的疗效。患者接受zotiraciclib(第1、12、15和26天的起始剂量200 mg po)和替莫唑胺,给药方案为剂量密集型(125mg/m2/天,7次/7次关闭;n=9)或节拍型(50mg/m2/天;n=6)28天周期,在剂量密集组中,报告的DLT为4级腹泻(n=1;在200mg zotiraciclib剂量下)和4级中性粒细胞减少症(在250mg zotiraciclib剂量下,n=1)。在节拍型组中,接受200mg zotiraciclib的患者均未出现DLT,而接受250mg zotiraciclib的患者中有1/3的患者出现4级淋巴细胞减少症。2018年6月,针对间变性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤的Ib期试验启动;2019年11月,FDA授予Zotiraciclib孤儿药资格,用于治疗胶质瘤;2021年1月,完成Ib期试验并报告了积极数据。该品种当前已通过许可,于大中华区和东南亚地区用于肝细胞癌和胶质瘤的临床研究,2019年4月于中国招募了第一名患者。
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 楼主| 发表于 2021-9-6 23:02:12 | 显示全部楼层
中国地区专利申请情况

通过国内专利查询,于中国地区申请的CDK1抑制剂相关专利,内容与肿瘤相关&申请人主要有斯坦福国际研究院、霍夫曼拉罗奇有限公司、山东大学、中国医学科学院北京协和医院等。

山东大学,于2011年申请的发明专利“周期蛋白依赖性激酶1抑制剂及其用途”,该专利申请号为201110146236.2。其发明公开了一种以CDK1为靶点的新型抗癌药物的筛选方法,包括以下步骤:1)CDK1蛋白三维结构的获取、分析及处理;2)小分子数据库的构建;3)计算机虚拟筛选系统的建立;4)生物活性筛选。同时应用本发明确定了5个具有CDK1抑制活性的新型先导化合物。

中国医学科学院北京协和医院,于2019年申请的发明专利“周期蛋白依赖性激酶1抑制剂及其用途”,该专利申请号为201910441888.5。其发明属于癌症治疗领域,具体涉及一种周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)抑制剂及其在预防或治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖中的用途。同时,也涉及以周期蛋白依赖性激酶1作为靶点筛选用于预防或治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的活性成分的方法和周期蛋白依赖性激酶1在筛选上述活性成分中的用途。
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