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聚焦WCLC:阿斯利康PD-L1+CTLA4组合拿到首个OS获益III期结果

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发表于 2021-9-12 08:00:05 | 显示全部楼层 |阅读模式
作者:西西

说起度伐利尤单抗(Durvalumab,俗称I药),你的第一印象是什么?

    国内首个获批的PD-L1抑制剂?
    凭借PACIFIC研究,“独辟蹊径”开拓III期NSCLC人群?
    还是在四大进口PD-1/PD-L1中,获批适应症数量较少,价格相对较贵?

正在召开的第22届世界肺癌大会(WCLC)主席研讨会上,重磅公布了一项III期试验结果(POSEIDON),一向低调的I药又新添了一个标签——“进军NSCLC一线疗法”。

POSEIDON是度伐利尤单抗联合替西木单抗首个显示出OS获益的3期试验。结果显示,与单独化疗相比,接受度伐利尤单抗、替西木单抗和化疗联合方案的转移性NSCLC患者的PFS和OS出现统计学显著改善;与单独化疗相比,度伐利尤单抗联合化疗组的PFS显著改善,OS的积极趋势未达到统计学显著性。

喜结连理

近年,靶向PD-1/PD-L1通路的免疫疗法,通过单药或与化疗联合治疗等,深刻改变了晚期NSCLC的治疗格局。而越来越多的证据表明,在抗PD1/PD-L1治疗的基础上加用抗CTLA-4治疗,可能进一步延长患者的生存结局和长期获益。

POSEIDON是一项随机、开放标签的全球III期研究,在全球153个癌症中心招募了1013名患者,旨在评价度伐利尤单抗±替西木单抗联合化疗方案作为鳞状或非鳞状mNSCLC一线治疗的疗效和安全性。

来源:WCLC,下同

在这项研究中,未经治疗的EGFR/ALK野生型mNSCLC患者随机分配(1:1:1)至接受以下三种方案之一:

1)度伐利尤单抗(1500 mg)联合化疗,每3周一次,共4个周期;随后度伐利尤单抗(1500 mg),每4周一次,直至疾病进展;

2)度伐利尤单抗(1500 mg)联合替西木单抗(75 mg),同时每3周化疗一次,最多4个周期;随后度伐利尤单抗(1500 mg)每4周一次,直至疾病进展,在第4次化疗后再给予1剂替西木单抗;

3)每三周化疗一次,最多6个周期。

可选的化疗方案包括适用于非鳞NSCLC的铂类和培美曲塞(允许培美曲塞维持治疗);适用于鳞状NSCLC的铂类和吉西他滨;以及适用于任一组织学类型的卡铂和白蛋白结合型紫杉醇。

随机分配按肿瘤细胞PD-L1表达(TC≥50% vs < 50%)、疾病分期(IVA vs IVB)和组织学(鳞状vs非鳞状)分层。共计1013例患者中,28.8%的患者PD-L1 TC≥50%,49.6%为IVB期疾病,36.9%为鳞状组织学。各组的化疗方案分布大致均衡。

主要终点方面——与单独化疗组相比,度伐利尤单抗联合化疗显著延长了中位PFS(5.5个月vs4.8个月),风险比(HR)为0.74(0.62-0.89;p = 0.0009)。遗憾的是,OS虽然显示出一定的积极趋势,但未达到统计学显著性。

关键次要终点方面——与单独化疗相比,度伐利尤单抗联合替西木单抗和化疗方案不仅显著延长中位PFS(6.2个月 vs 4.8个月),风险比0.72(95%CI 0.60-0.86;p = 0.0003);同时也显著延长了中位OS(14.0个月 vs 11.7个月),风险比0.77(95%CI 0.65-0.92;p= 0.00304)。

亚组分析显示,联合方案的治疗获益在非鳞NSCLC人群更加显著。

安全性方面,三组之间的安全性特征相似,没有发现新的安全性信号。在度伐利尤单抗联合化疗的基础上加用替西木单抗,因免疫治疗相关不良事件(TRAE)导致治疗中止的比例未见显著上升(15.5% vs14.1%)。

“POSEIDON试验表明,与单独化疗组相比,接受度伐利尤单抗+替西木单抗+化疗的患者在PFS和OS上都出现了具有统计学意义和临床意义的改善,”Johnson博士报告说。

特邀点评

来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症研究中心的Julie R Brahmer教授在现场特邀点评中对POSEIDON研究表示高度肯定,PD-L1单抗+CTLA-4单抗+化疗改善了PFS和OS。与CheckMate-9LA历史数据横向对比,获益趋势一致。

值得注意的是,POSEIDON研究此次尚未报告不同PD-L1表达水平人群的详细数据。亚组数据的进一步分析值得关注,以区分该联合方案相比现有方案在哪部分细分人群获益更优。

此外,许多关键问题依然存在,包括:靶向CTLA-4对PD-1通路阻断究竟有何补充作用?是否值得以轻微增加的毒性,换取轻微延长的缓解持续时间、改善的PFS和OS?哪些人群真正需要CTLA-4单抗?靶向CTLA-4获益的生物标志物是什么?临床诊疗是否有空间容纳另一个CTLA-4单抗?期待更多的循证医学证据解答上述困惑。

来路坎坷

阿斯利康的度伐利尤单抗于2019年12月在中国首次获批上市,用于不可切除III期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。2021年7月,NMPA进一步批准其联合依托泊苷/卡铂或顺铂用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的一线治疗。替西木单抗同样由阿斯利康出品,是一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)全人源化单克隆抗体,目前处于III期临床阶段。

POSEIDON研究是度伐利尤单抗联合替西木单抗首个显示出OS获益的3期试验。根据NextPharma数据库,度伐利尤单抗联合替西木单抗在NSCLC、SCLC、头颈肿瘤、尿路上皮癌领域公布的六项III期临床试验中,仅CASPIAN研究的度伐利尤单抗+化疗组获得阳性结果。

除此之外,度伐利尤单抗联合替西木单抗还在晚期肝细胞癌一线治疗(+化疗)、局限性肾细胞癌切除后辅助治疗、晚期尿路上皮癌一线治疗(+化疗)、局限期小细胞肺癌(+放化疗)陆续开展了若干关键3期临床试验。

注:原文有删减
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