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针对慢性乙肝病毒感染 单碱基编辑技术展现功能性治愈潜力

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发表于 2021-10-1 22:50:58 | 显示全部楼层 |阅读模式
近日,Beam Therapeutics公司宣布,临床前研究结果显示了其胞嘧啶碱基编辑器(CBE)在体外模型中,降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)表达,防止乙肝病毒水平在抗病毒药物停用后反弹的潜力。

慢性乙肝病毒(HBV)感染会提高肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等危及生命的健康问题的风险。慢性乙肝感染的一个标志是在肝细胞核中持续存在共价环状DNA(cccDNA)。而且乙肝病毒DNA能够整合到感染细胞的基因组中。虽然目前的抗病毒疗法能够控制HBV复制,但是它们不能清除cccDNA。无法阻止cccDNA引起的HBV水平反弹是治愈乙肝需要解决的关键性挑战之一。

图片来源:Beam公司官网

碱基编辑器可以在不引起双链断裂的情况下,将特定碱基转化为另一个碱基。在HBV感染的细胞中,CBE可以在cccDNA的多个位置精准引入终止密码子,从而抑制病毒基因表达。

▲使用碱基编辑功能性治愈乙肝的策略(图片来源:Beam Therapeutics公司官网)

在体外实验中,研究人员筛选出靶向HBV基因组的两种指导RNA(gRNA),用它们介导在HBV基因组的不同位置引入终止密码子。实验结果显示,使用碱基编辑成功降低HBsAg和HBeAg蛋白表达,以及HBV的DNA和RNA水平。碱基编辑的效率在30%-60%。

▲碱基编辑成功降低多种HBV病毒指标(图片来源:Beam Therapeutics公司官网)

将碱基编辑与标准抗病毒药物lamivudine联用将碱基编辑效率进一步提高20%,导致更高的抗病毒效果。而且,在长期HBV感染的原代肝细胞培养中,单碱基编辑与lamivudine联用,能够防止lamivudine停药之后病毒水平的反弹。

▲单碱基编辑防止lamivudine停药之后病毒水平的反弹(图片来源:Beam Therapeutics公司官网)

基于这一结果,Beam公司计划在体内模型中对碱基编辑治疗慢性乙肝进行概念验证研究。
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