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3个月一针!创新RNAi疗法vutrisiran疗效持续18个月

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发表于 2022-1-23 23:02:52 | 显示全部楼层 |阅读模式
2022年1月21日,Alnylam Pharmaceuticals宣布,在研RNAi疗法vutrisiran的一项3期试验获得积极结果。在第9个月时达到其主要终点后,试验在18个月时达到了其所有次要终点,与安慰剂相比,遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(hATTR-PN)成人患者表现出神经病变损害、生活质量(QoL)、步态速度、营养状况和总体残疾等多种指标的显著改善。并且,vutrisiran组患者的血清TTR降低相对另一款获批RNAi疗法patisiran,达到了非劣效性标准。Vutrisiran已被美国FDA授予快速通道资格,PDUFA目标日期为2022年4月14日。

hATTR淀粉样变性是一种遗传性、进行性导致衰弱的致死性疾病,由TTR基因突变引起。TTR蛋白主要在肝脏中产生,正常情况下是维生素A的载体。TTR基因变异导致异常淀粉样蛋白蓄积,并损伤身体器官和组织,如外周神经和心脏,导致顽固性外周感觉-运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病,以及其他疾病表现。hATTR淀粉样变性具有重大的未满足的医疗需求,患者诊断后的中位生存期仅为4.7年。

Vutrisiran是一种在研皮下给药RNAi治疗药物,正在开发用于治疗ATTR淀粉样变性,包括hATTR和野生型ATTR淀粉样变性。它通过靶向和沉默特定的mRNA,阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学(ESC)-GalNAc偶联递送平台设计,增加了效力和代谢稳定性,可能允许不频繁的皮下注射。此前研究数据表明,每季度给予患者vutrisiran可能有助于减少组织中的沉积,促进TTR淀粉样沉积物的清除,并有望恢复这些组织的功能。

▲Alnylam的ATTR淀粉样变性产品管线简介(图片来源:Alnylam官网)

该3期临床试验入组了164例hATTR-PN患者,以3:1的比例随机接受每三个月一次25 mg vutrisiran(n=122)皮下注射,或每3周一次0.3 mg/kg patisiran(n=42)静脉输注,治疗持续18个月,并将获得的vutrisiran结果与另一项评估patisiran疗效的3期临床试验中的安慰剂组进行比较。

第18个月的试验结果如下所示:

与安慰剂组(n=77)平均增加28.09分相比,Vutrisiran组(n=122)改良神经病变损害评分(mNIS+7)相对基线平均降低0.46分;48%的Vutrisiran组患者表现出mNIS+7改善,安慰剂组这一比例只有4%。

与安慰剂组平均增加19.8分相比,Vutrisiran组患者评估生活质量的Norfolk QoL-DN评分相对基线平均降低1.2分;57%vutrisiran组患者生活质量相对于基线出现改善,安慰剂组为10%。

图片来源:Alnylam官网

与安慰剂组相比,Vutrisiran组患者表现出步态速度(10-MWT)、营养状况(mBMI)和残疾(R-ODS)指标的统计学显著性改善。Vutrisiran组实现了血清TTR水平的快速和持续降低,较基线平均降低88%,相对于patisiran对照组达到非劣效性标准。

除了达到试验次要终点,与安慰剂相比,vutrisiran组患者还显示出探索性心脏终点的改善,继续支持vutrisiran降低心脏淀粉样蛋白负担和改善患者心脏疾病的潜力。
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